基于肠促胰素的血糖控制：今后 50 年的发展

肠效大肠伦（Incretin）是一类在粪便营养伦杂质冲动下，由排泄内黏液巨噬细胞多蛋白质黏液的血清伦，可通过效进β巨噬细胞的甲状腺血清伦黏液、抑制α巨噬细胞不适当的大肠升糖伦黏液、延缓消化道排空及抑制新陈人体内等多个种该系统参与各部位胰岛伦稳定状态闭环。

在无论如何的十年底下，基于肠效大肠伦的治药品抑制，有数大肠高胰岛伦伦样蛋白质 1（GLP-1）血清伦激动剂和二蛋白质基蛋白质酶（DPP-4）抑制，缓解了对 2 改进型白血病的既有管理。现之同一时间的治药品选取有数长效 GLP-1 血清伦激动剂、GLP-1 嘌呤和基本甲状腺血清伦以通常比例混搭的转化药品以及牙龈内嵌的可一直输注 GLP-1 血清伦激动剂的微改进型阻碍压缩机。

不曾来，静脉切除或排泄 GLP-1 嘌呤有或许带进现实。此外，静脉切除效 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白酪氨酸血清伦、连锁反应法尼醇 X 血清伦（FXR）以及 G 蛋白酪氨酸胆汁酸应答血清伦（TGR5）现之同一时间仍在数据分析之同一时间。

GLP-1 与其它肾脏血清伦如 YY 蛋白质、大肠高胰岛伦伦、消化道泌伦、依赖性效甲状腺血清伦（GIP）、肠效大肠酶蛋白质、大肠泌伦，肾脏活性肠蛋白质（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶应答蛋白质（PACAP）的转化或许减少 GLP-1 降偏高胰岛伦和腰裹的effect。基于肠效大肠伦治药品在其它各个领域的不宜用也受到愈发多的瞩目，如 1 改进型白血病、糖人体内异常、腰裹减少、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑部冠心病原发性等各个方面。

因此，在不曾来几年基于肠效大肠伦的治药品或许极为限于 2 改进型白血病。这篇名是 Diabetologia Magazine「不曾来 50 年」活动评论新作中会的一篇，以庆祝 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效大肠伦治药品的「有情和今生」

基于肠效大肠伦治药品的工业发展是降糖新抑制基本数据分析极其成功且有着传奇色彩的值得注意。在药剂数据分析中会推测，静脉切除和切除后甲状腺血清伦黏液的减少量不同，随后推测这一现象的诱因是肠效大肠伦 GIP 和 GLP-1 的起到。数据分析者多蛋白质和分离出了这些蛋白质血清伦并通过切除至 2 改进型白血病病症，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑制被核实为提升可抑制 GLP-1 的适当种该系统。

时至今日，有不同类改进型的 DPP-4 抑制可以运用以，尽管其在结构上和药品代动力学有所相异，但这些氟化的药品效学适应性和医学大体上相似。各种 GLP-1 嘌呤已采用不同的缩短种系统（如中介、脂肪酸侧链、共价酪氨酸糖类以及分离出基于微球的缓效药品）。

；也，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要支配餐后胰岛伦）和长效（24 小时具备活性、主要支配空腹胰岛伦及减少餐后胰岛伦波动）两种药品。不同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 抑制的适应性使得基于肠效甲状腺血清伦的治药品变得为混搭。

基于肠效大肠伦治药品的发展同一时间景：现之同一时间都能看不到的

GLP-1 血清伦激动剂各个领域之同一时间有的工业发展主要集中会在长效药品（即每周或变得长时间切除一次）和变得加便捷的给药品该系统及切除钱设备。现之同一时间，各种一周一次 GLP-1 血清伦激动剂之同一时间被购进或处于医学验证之同一时间。鉴于其治药品回廊较宽，概念为降糖缺点和消化道排泄副起到相互间的最大限度，相比除此以外的氟化，不曾来的长效 GLP-1 血清伦激动剂大大提升治果而副起到减少似乎不太或许。

其它有数牙龈内嵌的微改进型阻碍压缩机，都能连续 6 个同月或变得长时间获释艾塞那蛋白质。另外，有些发达国家有 GLP-1 嘌呤和基本甲状腺血清伦以通常比例转化的混搭剂。这种转化药品与个别氟化相比军事优势在于既有上能变得好地支配糖化铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 血清伦激动剂单药品治药品呕吐副起到显现经常出现数万人变得偏高。

与开发长效氟化/药品的工业发展趋势相对不宜，更进一步论述其治药品潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于支配餐后胰岛伦也将带进邻近地区。不曾来氟化的半衰期较短效药品变得短仅 1 ~2 h，这些氟化或许作为长效 GLP-1 血清伦激动剂或嘌呤对基本甲状腺血清伦治药品的必要。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是呕吐和呕吐的显现经常出现数万人变得高。现之同一时间，一周一次的静脉切除 DPP-4 抑制也准备数据分析中会。

基于肠效大肠伦治药品的发展同一时间景：现之同一时间还不曾看不到的

给药品的新种该系统

切除 GLP-1 都能实际上使胰岛伦恢复正常，且 GLP-1 嘌呤有着较弱的降胰岛伦effect，但皮射仍必须使许多病症胰岛伦恢复正常。经过DPP-4 抑制治药品，HbA1c

其它给药品方法有有数：排泄药品，但肝中会 GLP-1 的局部凋亡effect或许限制这种方法有；口腔或鼻腔给药品，无论如何之同一时间有所论述，但不太或许在医学实践中会不宜用；GLP-1 从外部重回药剂循环该系统（如腹腔或切除）的给药品种该系统在不曾来或许所需更进一步论述。

大幅提高可抑制 GLP-1 黏液是不曾来值得论述的方式而。现之同一时间针对排泄 L 巨噬细胞 G 蛋白酪氨酸血清伦（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而假定都能支配胰岛伦，但支配胰岛伦适当的氟化兼容性欠。其它选取有数营养伦预超载，主要是蛋白质成分。事实上，节食移植手术可抑制 GLP-1 溶解度减少了共约 5 – 10 倍，这强烈支持冲动可抑制 GLP-1 黏液的理论依据，但是现之同一时间还不曾推测即使如此的冲动 L 巨噬细胞黏液 GLP-1 的方法有。

可以想象，在不曾来 50 年，基因治药品或许达到一个广泛的医学不宜用水平。通过基因治药品新科技，大肠高胰岛伦伦原通过基因治药品新科技（如利用腺病毒）转移到其它类改进型的巨噬细胞或许会避免可抑制 GLP-1 黏液升高。

GIP 血清伦激动剂和激动剂

由于其都能大幅提高餐后冲动甲状腺血清伦黏液的认知起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖抑制。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型白血病病症中会效甲状腺血清伦黏液起到极为值得注意，甚至有报导 GIP 都能减少大肠高胰岛伦伦水平。在高胰岛伦动物模改进型中会，化学修饰的 GIP 嘌呤有着一定的降胰岛伦effect，但并并未在 2 改进型白血病病症中会进行验证。

同时，在豚鼠模改进型中会，GIP 激动剂都能缓解药剂内知性解救腰裹减少工业发展，但同样地，这类氧化物也尚不曾在白血病或腰裹减少病症中会进行验证。鉴于 GIP 在效进甲状腺血清伦黏液和脂肪沉积各个方面存在大部分同样的effect，我们必须肯定 GIP 血清伦激动剂或激动剂能发挥治药品起到。

双/连锁反应糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类血清伦也有降糖起到。在动物模改进型中会，应答大肠高胰岛伦伦血清伦都能缓解腰裹减少和甲状腺血清伦抗击。虽然 GIP 和大肠高胰岛伦伦在 2 改进型白血病和腰裹减少病症中会的医学治药品中会似乎并并未展示显现出显现出足够的证据，但在不久的到时这些血清伦与 GLP-1 磁共振或许带进一种一新治药品方式而。通过产生转化蛋白质，各种血清伦可以连锁反应糖体应答或阻断。如消化道泌酸闭环伦不仅能应答 GLP-1 也能应答大肠高胰岛伦伦血清伦。转化蛋白质的多蛋白质使抑制对不同血清伦的依赖性差分。

三重激动剂可起到于 GLP-1、GIP 和大肠高胰岛伦伦血清伦。假定来说，共同蛋白质的起到不宜该优异，然而，由于个体血清伦起到的复杂性以及每种蛋白质副起到的叠加，更改转化蛋白质在结构上使腰裹和胰岛伦支配达到最佳缺点仍有着一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是医学同一时间数据分析向医学实验的过渡，由于存在物种的相异，在药剂中会所需更改与不同血清伦依赖性相互间的最大限度以达到最佳缺点。

来自排泄的其它抑制治药品抗癌药物

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为众所周知的有着肠效大肠伦起到的血清伦，其它排泄来源的杂质也参与了糖和光能稳定状态闭环，从而带进不曾来的治药品抗癌药物。如显现出自于 L 巨噬细胞的血清伦蛋白质 YY（PYY）有着较弱的抑制新陈人体内的effect，或许为治药品腰裹减少和 2 改进型白血病发放另外的种该系统。同样，由消化道ε巨噬细胞黏液的生长伦，都能效进可怜。

因此，拮抗生长伦的起到或许带进降偏高腰裹的适当方式而。其他肾脏血清伦，如消化道泌伦、大肠泌伦、脾收缩伦、肾脏活性肠蛋白质以及垂体腺苷酸环化酶应答蛋白质在认知溶解度下可以冲动甲状腺血清伦黏液。因此，假定这些血清伦可以用以 2 改进型白血病的治药品。

之同一时间有有数据分析指出，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减少和胰岛伦缓解有关，或许是通过细胞内排泄内黏液 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些血清伦也或许带进通过减少 GLP-1 的黏液达到治药品目标的潜在抗癌药物。最终，愈发多的证据指出排泄酵母的改变都能影响药剂内知性和人体内。因此，闭环排泄细菌的都由也或许带进不曾来 2 改进型白血病的治药品方式而。

从节食移植手术治药品知识中会推测的抑制治药品方式而

有大量 2 改进型白血病病症通过外科移植手术使白血病缓解，因此，有医生提显现出外科移植手术可以作为 2 改进型白血病病症甚至一些焦虑腰裹减少病症的有利的治药品方式而。但考虑到介入治药品裹移植手术期的死亡数万人可能性、转化经常性及其它并发症，我们极为认为在不曾来 50 年节食移植手术将再次工业发展带进一种广泛不宜用治药品大方法有。然而，现之同一时间的节食移植手术都能指导之同一时间的数据分析，即拷贝术后精子的的血清伦变动上述情况的抑制治药品方式而。

到现之同一时间为止，数据分析要点在于肠效大肠伦 GIP 和 GLP-1。论述节食移植手术白血病缓解的机制或许有助于确定其它潜在的保守治药品方式而的因伦。这些机制有数肾脏血清伦黏液的改变、消化道排泄转化和胆汁酸黏液以及排泄酵母的变动。此外，排泄黏液的巨噬炎症，如成纤维巨噬细胞内皮细胞 19 和 21，或许细胞内节食移植手术胰岛伦的缓解。运用以药品理学方法有找到移植手术避免其它因子的变动或许会更进一步帮助缓解胰岛伦和腰裹。

基于肠效大肠伦治药品的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 血清伦激动剂）的一直兼容性，发生大肠腺炎、大肠腺癌、消化道癌、结肠癌、脾炎和心脏心脏病（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在可能性有数新闻报道。然而，在这各个方面数据最终仍显示显现出良好的可能性收益比。

基于肠效大肠伦治药品的不曾来用药品

现之同一时间，基于肠效大肠伦的治药品主要限于 2 改进型白血病，但各种数据分析之同一时间显示显现出这些抑制在其它用药品各个方面有变得为广阔的发展同一时间景。基于肠效大肠伦治药品不曾来的一个确切用药品为糖耐量破损（IGT）或空腹胰岛伦破损（IFG）。有数新闻报道对于腰裹减少和糖人体内破损的这群人，GLP-1 血清伦激动剂都能预防措施白血病的发生，治药品时间至少长时间 1 或 2 年。

同时，也有零星验证示意 DPP-4 抑制对糖人体内紊乱的个体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并并未公认为真正的疾病，因而也并未原则上的抑制治药品指征，这也是这类这群人抑制治药品的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的概念有所直觉，这种较也就是说的归入方法有在不曾来所需反思。

发情白血病哮喘的性工作者、多囊卵巢症候群性工作者、其它 2 改进型白血病的高危这群人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠效大肠伦治药品中会讨价还价。

现之同一时间，腰裹减少的发生和流行之同一时间达到了流行病的程度。GLP-1 血清伦激动剂之同一时间有在大部分发达国家被批准用以治药品腰裹减少，之同一时间也有变得多这各个方面的不宜用。GLP-1 血清伦激动剂除此以外的mg和剂改进型能否降偏高腰裹将证明了其为腰裹减少的终身治药品方法有。这种治药品的潜在某种程度（一直腰裹降偏高、解救白血病和白血病并发症有数哮喘事件真相）需在大改进型医学实验中会更进一步正确性。但疾病早期的这群人展示显现出显现出的某种程度或许极为在晚期秘密组织破损之同一时间工业发展到不可逆转时显现经常出现。

之同一时间有的一些数据分析指出，可以作为 1 改进型白血病病症甲状腺血清伦治药品的特别设计治药品缓解病症胰岛伦支配。这种共同治药品在不曾来 50 年是否都能再次运用以还将各有不同在其它各个方面是否有所改进，如免疫治药品或闭环甲状腺血清伦给药品该系统。

基于肠效大肠伦治药品的各种哮喘整部的数据分析现之同一时间准备进行。如果这些数据分析得显现出结论有哮喘各个方面的讨价还价，即使胰岛伦并未值得注意相异，基于肠效大肠伦的抑制或许在冠心病治药品中会不宜用广泛。然而，到现之同一时间为止已完成的哮喘整部验证不曾显示显现出 DPP-4 抑制有值得注意的心脏保护起到，大部分诱因或许是数据分析内部设计、患者选取和验证长时间时间的显然。一直治药品或 GLP-1 嘌呤是否也展示显现出如此今日还尚不说明。

最终，脑部冠心病原发性不曾来或许带进基于肠效大肠伦治药品的一个用药品。大量的数据分析确认，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他脑部冠心病疾病的动物模改进型中会秘密组织学和功能得到缓解。之同一时间有，也有新闻报道癫痫病病症的记忆和运动障碍也有所缓解，从而示意基于肠效大肠伦药品在这一各个领域的治药品潜力。

如何更进一步提升肠效大肠伦各个领域今后的数据分析？

自 GLP-1 首次核实为甲状腺血清伦效泌剂已无论如何 30 年。许多认知学的认识和治药品方法有来自于一些基本数据分析。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学effect中会许多新问题将在不曾来得到解答。不曾来 50 年，我们渴望看不到变得多基于 GLP-1 及无关蛋白质适应性的治药品方法有，随着用药品的范裹扩大而才会仅限于降糖治药品，根据病症的所需选取最佳的治药品方法有。无论如何之同一时间显现经常出现了许多令人惊叹的结果，不曾来一些出乎意料的推测或许变得加效进该各个领域的更进一步工业发展。

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编辑： 杨茜